Der Übergang zur selbstständigen Regierung vollzog sich nicht in einem demonstrativen Akt oder an einem bestimmten Stichtag, sondern durch den allmählichen Regentschaftsverlust der kaiserlichen Frauen.
Bereits 994 traf Otto die ersten unabhängigen Entscheidungen und setzte mit seinem Vertrauten Heribert einen Deutschen zum Kanzler von Italien ein - auf einer Position, die bis dahin nur Italienern vorbehalten gewesen war. In Regensburg setzte Otto im gleichen Jahr, anstelle des vom Domkapitel gewählten Regensburger Klerikers Tagino, seinen Kaplan Gebhard auf den Bischofssitz.
Im Sommer 995 hielt er einen Hoftag in Quedlinburg ab und führte von Mitte August bis Anfang Oktober die seit dem Slawenaufstand von 983 fast jährlich stattfindenden Züge gegen die nördlich wohnenden Elbslawen fort.
Im September 995 wurden für eine Brautwerbung Ottos III. der Erzbischof Johannes Philagathos und der Bischof Bernward von Würzburg nach Byzanz geschickt. Die Verhandlungen mit Byzanz wurden kurz vor Ottos Tod erfolgreich beendet. Welche Prinzessin ihm versprochen wurde, ist unbekannt.