Von 985 bis zu ihrem Tod übte Ottos Mutter Theophanu die Regierungsgeschäfte aus. Die lange Phase ihrer Regentschaft blieb weitgehend frei von offenen Konflikten. Sie bemühte sich während ihrer Regentschaft um die Wiedereinsetzung des Bistums Merseburg, das ihr Gatte Otto II. im Jahre 981 aufgehoben hatte. Ferner übernahm sie die Kapläne der Hofkapelle ihres Mannes, und auch deren Leitung verblieb in den Händen des Kanzlers Bischof Hildebold von Worms und des Erzkaplans Willigis von Mainz. Beide Bischöfe entwickelten sich durch regelmäßige Interventionen beinahe zu Mitregenten der Kaiserin.
Im Jahre 986 feierte der fünfjährige Otto III. das Osterfest in Quedlinburg. Die vier Herzöge Heinrich der Zänker als Truchsess, Konrad von Schwaben als Kämmerer, Heinrich der Jüngere von Kärnten als Mundschenk und Bernhard von Sachsen als Marschall übten dort die Hofämter aus. Dieser Dienst der Herzöge war schon bei der Aachener Königserhebung Ottos des Großen 936 oder derjenigen Ottos II. 961 geübt worden. Durch diesen Dienst symbolisierten die Herzöge ihre Dienstbereitschaft gegenüber dem König. Darüber hinaus symbolisierte der Dienst Heinrichs des Zänkers am Ort seiner zwei Jahre zuvor missglückten Usurpation seine vollständige Unterwerfung unter die königliche Gnade. Otto III. erhielt durch den Grafen Hoico und durch Bernward, den späteren Bischof von Hildesheim, eine umfassende Ausbildung in höfisch-ritterlichen Fähigkeiten sowie geistige Bildung und Erziehung.
Während der Regentschaft Theophanus brach der Gandersheimer Streit aus, der um die Frage geführt wurde, ob Gandersheim zur Hildesheimer oder zur Mainzer Diözese gehöre, woraus sich die Rechte der jeweiligen Bischöfe ableiteten.
An der Ostgrenze war es in den Monaten des Thronstreites mit Heinrich dem Zänker zwar ruhig geblieben, jedoch hatte der Liutizen-Aufstand massive Rückschläge für die ottonische Missionspolitik zur Folge. Daher führten sächsische Heere in den Jahren 985, 986 und 987 Feldzüge gegen die Elbslawen.
989 unternahm Theophanu ohne ihren Sohn einen Italienzug mit dem vorrangigen Ziel, am Todestag ihres Gatten für sein Seelenheil zu beten. In Pavia übergab sie ihrem Vertrauten Johannes Philagathos, den sie zum Erzbischof von Piacenza erhoben hatte, die Zentralverwaltung. In Italien stellte Theophanu einige Urkunden in eigenem Namen aus, wobei in einem Fall ihr Name sogar in der männlichen Form angegeben wurde: Theophanis gratia divina imperator augustus.
Ein Jahr nach ihrer Rückkehr aus Italien verstarb Theophanu am 15. Juni 991 im Beisein ihres Sohnes in Nimwegen und wurde im Kloster St. Pantaleon in Köln begraben. Was Theophanus letzte Ratschläge oder Weisungen für den jungen Herrscher waren, ist nicht überliefert.
Für die letzten Jahre der Minderjährigkeit Ottos übernahm seine Großmutter Adelheid die Regentschaft, weiterhin unterstützt von der Quedlinburger Äbtissin Mathilde. Unter ihrer Regentschaft erreichte die ottonische Münzprägung ihren Höhepunkt.